Bảo tàng Hồ Chí Minh hiện tọa lạc tại số 1 Nguyễn Tất Thành, Phường 12, Quận 4, với khuôn viên rộng trên 12.000 ha nằm ở vị trí ngã ba sông Sài Gòn, không gian rộng rãi, thoáng mát. Bảo tàng đặt trong ngôi nhà trước đây là trụ sở của Tổng Công ty Vận tải Hoàng đế (Messageries Impériales) - một trong những công trình đầu tiên do thực dân Pháp xây dựng sau khi chiếm được Sài Gòn. Ngôi nhà được xây dựng từ giữa năm 1862 và hoàn thành vào năm 1863 với lối kiến trúc phương Tây nhưng trên nóc nhà gắn hai con rồng châu đầu vào mặt trăng theo mô típ "Lưỡng long chầu nguyệt" - một kiểu trang trí quen thuộc của đình chùa Việt Nam. Với kiểu kiến trúc độc đáo đó nên trụ sở của Tổng Công ty Vận tải Hoàng đế (Hotel des Messageries Impériales) còn được gọi là Nhà Rồng và bến cảng cũng mang tên là Bến cảng Nhà Rồng.

Năm 1870, Công ty Vận tải Hoàng đế (Hotel des Messageries Impériales) đổi thành công ty Vận tải Hàng hải (Messageries Maritimes) nhưng nhiệm vụ và phạm vi hoạt động không thay đổi. Công ty đã thay thế mặt trăng trên nóc nhà bằng biểu tượng của công ty, đó là: vương miện, mỏ neo và đầu ngựa; chính vì vậy công ty còn được gọi là hãng Đầu Ngựa.

Năm 1955, sau khi thực dân Pháp thất bại ở Việt Nam, thương cảng Sài Gòn - trong đó có Nhà Rồng được chuyển giao cho chính quyền miền Nam Việt Nam quản lý. Họ đã cho tu bổ lại mái ngôi nhà và thay thế hai con rồng cũ bằng hai con rồng khác với tư thế quay đầu ra. Năm 1965, ngôi Nhà Rồng do quân đội Mỹ sử dụng làm trụ sở của Cơ quan Tiếp nhận viện trợ quân sự Mỹ. Năm 1975, sau ngày đất nước thống nhất, Nhà Rồng - biểu tượng của cảng Sài Gòn - thuộc Cục đường biển Việt Nam quản lý.

Một sự kiện có ý nghĩa đặc biệt liên quan đến cảng Sài Gòn và thành phố Hồ Chí Minh đó là vào ngày 5/6/1911, Bác Hồ (lúc bấy giờ lấy tên là Văn Ba) đã xuống tàu Amiral Latouche Tréville từ bến cảng Sài Gòn, để đi ra nước ngoài tìm đường cứu nước. Người đã đi qua Pháp và nhiều nước với nhiều châu lục khác nhau, để sau 30 năm trở lại đất nước, trực tiếp lãnh đạo nhân dân Việt Nam đứng lên giải phóng dân tộc thoát khỏi ách thống trị của chủ nghĩa thực dân, đế quốc giành độc lập thống nhất Tổ quốc.

Để ghi nhớ sự kiện trên, sau ngày đất nước thống nhất, ngôi Nhà Rồng được giữ lại làm Di tích lưu niệm về Chủ tịch Hồ Chí Minh. Năm 1995, Ủy ban Nhân dân TP.Hồ Chí Minh quyết định đổi tên Khu lưu niệm Chủ tịch Hồ Chí Minh thành "Bảo tàng Hồ Chí Minh - chi nhánh TP. Hồ Chí Minh".

Hiện nay, Bảo tàng có 07 phòng trưng bày trong đó có 4 phòng trưng bày về cuộc đời và sự nghiệp cách mạng vĩ đại của Chủ tịch Hồ Chí Minh, 03 phòng trưng bày chuyên đề đặc biệt, nhấn mạnh đến sự kiện Bác Hồ ra đi tìm đường cứu nước; tình cảm của Bác Hồ đối với nhân dân miền Nam và tình cảm kính yêu của nhân dân miền Nam đối với Bác Hồ và Hệ thống đền thờ Bác Hồ ở Nam Bộ.

Giữa sân Bảo tàng Hồ Chí Minh – CN.TPHCM, hướng ra sông Sài Gòn là tượng “Nguyễn Tất Thành ra đi tìm đường cứu nước” do điêu khắc gia Phạm Mười thực hiện, khánh thành vào ngày 5/6/2003 nhân kỷ niệm 92 năm ngày Bác Hồ ra đi tìm đường cứu nước. Với chất liệu bằng kim loại cao 330 cm, nặng 1000 kg. Đây là nơi khách tham quan dừng chân để lưu giữ những khoảnh khắc đẹp khi đến với bảo tàng.